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（本文原載于《中國動(dòng)物保健》2011年第11月刊）

周臣飛，李俊輝，季朝金

（浦城綠康生化有限公司 福建南平 353400 ）

關(guān)鍵詞：桿菌肽鋅；亞甲基水楊酸桿菌肽；抗生素；飼料添加劑

Application of Bacitracin as antibacterial feed additive in cultivation

Zhou  Chenfei, Li Junhui, Ji Chaojin

(Pucheng Lifecome Biochemistry Co., Ltd.  Nanping Fujian353400)

Abstract：Bacitracin as an antibacterial feed additive,  its history is more than 50 years. We mainly summarized pharmacology、toxicity security、animal health efficiency and application of commercial Bacitracin products(Bacitracin zinc and Bacitracin Methylene Disalicylate ) in this paper.

Key words：Bacitracin zinc；Bacitracin Methylene Disalicylate；Antibiotic；feed additive

桿菌肽是1945年由美國哥倫比亞大學(xué)Johnson首次從感染傷口中發(fā)現(xiàn)的，是由枯草芽孢桿菌（Bacillus Subtilis）分泌產(chǎn)生的一種產(chǎn)物。早在1960年，美國批準(zhǔn)桿菌肽作為飼料添加劑使用，1990年中國批準(zhǔn)其可作為飼料添加劑使用，桿菌肽作為畜禽促生長劑使用已有50多年的歷史了。到目前為止，由于桿菌肽在動(dòng)物保健中促進(jìn)具有動(dòng)物生長，抑制動(dòng)物腸道中有害微生物的生長、提高機(jī)體免疫能力方面的作用，在動(dòng)物中無休藥期、幾乎無毒、對(duì)敏感菌無耐藥性、在土壤中易降解等特點(diǎn)，使其在國內(nèi)外被廣泛使用在畜禽養(yǎng)殖業(yè)中。

1 桿菌肽的理化性質(zhì)

桿菌肽為白色和近白色易吸濕的粉末，易溶于水和乙醇中，是一種環(huán)狀多肽類坑生素，主要由地衣芽孢桿菌（Bacillus Licheniformis）和枯草芽孢桿菌（Bacillus Subtilis）產(chǎn)生。桿菌肽由一組結(jié)構(gòu)類似的多肽復(fù)合物組成，結(jié)構(gòu)類似物主要有桿菌肽A、B1、B2、B3，桿菌肽C1、C2、C3和桿菌肽F，桿菌肽F為桿菌肽A的氧化降解產(chǎn)物。桿菌肽A、B1、B2和B3占桿菌肽復(fù)合物總抗菌活性的96%，其中桿菌肽A的活性最強(qiáng)，桿菌肽A的分子量為1422.72，桿菌肽B的分子量為1408.69。桿菌肽由12個(gè)氨基酸組成，其基本結(jié)構(gòu)為一個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)（7個(gè)氨基酸）和一個(gè)鏈狀結(jié)構(gòu)（5個(gè)氨基酸）。

2 桿菌肽的藥理作用

桿菌肽對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽性菌如鏈球菌（Streptococcus）、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、腸球菌（Enterococci）、沙門氏菌（Salmonella）、梭狀芽孢桿菌（Clostridium）、棒狀桿菌（Corynebacterium）等具有抑菌活性。此外，桿菌肽還對(duì)放線體和螺旋體也有效果。

耐藥性因子（Resistence factor）是存在于某些細(xì)菌的一種質(zhì)粒，由相連的兩個(gè)DNA片段組成，即抗性轉(zhuǎn)移因子（Resistence Transfor Factor， RTF ）和抗性決定R因子（R-determinant）?？剐詻Q定R因子決定細(xì)菌的抗性，RTF控制質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移，質(zhì)粒發(fā)生轉(zhuǎn)移，細(xì)菌的抗性隨之改變。Mathers(2008)研究表明，桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽在濃度100-500ppm時(shí)可有效地抑制E. coli HB101中的質(zhì)粒的抗性轉(zhuǎn)移[1]。

通常，桿菌肽需與金屬離子如鋅離子（Zn2+）或亞甲基水楊酸（Methylene Disalicylate）絡(luò)合形成絡(luò)合物后增加桿菌肽的穩(wěn)定性。Richar H 等（1961）等研究表明，鋅離子與桿菌肽絡(luò)合后還可增加桿菌肽的活性[2]。因此桿菌肽作為飼料添加劑使用，主要有桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽兩種形式。

Siewert（1987）研究表明，桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽的抑菌機(jī)理為：桿菌肽為類脂質(zhì)焦磷酸的特異性抑制劑，能抑制細(xì)菌細(xì)胞肇合成階段的脫磷酸化作用，影響磷脂的轉(zhuǎn)運(yùn)及向細(xì)胞壁支架輸送黏肽，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成[3]。

桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽進(jìn)入動(dòng)物消化道后，在體內(nèi)分解成桿菌肽、鋅離子或亞甲基水楊酸，鋅離子或亞甲基水楊酸被吸收利用，桿菌肽幾乎不被動(dòng)物腸道、皮膚、腸粘膜所吸收[4]，大部分隨糞便排出體外，少量被吸收的桿菌肽通過腎小球?yàn)V過作用排出體外[5]，F(xiàn)DA規(guī)定其休藥期為0天。FDA(1999)資料顯示，飼喂小雞1100ppm亞甲基水楊酸桿菌肽8周和產(chǎn)蛋雞5個(gè)月，在雞組織、蛋清和蛋黃中未檢出桿菌肽殘留[6]。由于桿菌肽對(duì)腎臟有較高的毒性，桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽不易全身給藥，注射時(shí)毒性更大。

3 毒理與安全

     研究結(jié)果表明，桿菌肽鋅對(duì)大鼠口服LD50為10000 mg/kg，對(duì)小鼠為大于12500 mg/kg，實(shí)為無毒；對(duì)小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)、 睪丸染色體畸變試驗(yàn)及Ames試驗(yàn)，結(jié)果均為陰性[7]。

在環(huán)境安全上：FDA(1998)資料顯示，用57.5ppm和104ppm桿菌肽鋅飼喂魚110天，未發(fā)現(xiàn)有副作用，魚組織中未檢測出桿菌肽殘留；在每噸豬或雞飼料中添加500克桿菌肽鋅或亞甲基水楊酸桿菌肽，豬和雞隨糞便排出的桿菌肽的半衰期為2-4天，在自然條件下，降解成氨基酸和鹽類物質(zhì)，桿菌肽A氧化降解為幾乎無活性的桿菌肽F，對(duì)土壤的微生態(tài)環(huán)境幾乎無影響；桿菌肽對(duì)昆蟲的毒性極低，飼喂米象甲幼蟲（Rice-weevil larvae）20000ppm的桿菌肽才表現(xiàn)出低毒性[8]。飼喂動(dòng)物桿菌肽后，可減少對(duì)環(huán)境不利的溫室氣體N2O等氮源排放[9]。另外，桿菌肽對(duì)細(xì)菌不會(huì)產(chǎn)生耐藥性，與其他抗生素共用時(shí)不會(huì)產(chǎn)生交叉耐藥性。

4 桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽的在畜禽中的應(yīng)用效果

     桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽應(yīng)用在畜禽養(yǎng)殖中主要作用有：（1）對(duì)患病動(dòng)物的治療作用；（2）預(yù)防動(dòng)物疾病的感染；（3）提高飼料轉(zhuǎn)化率和促進(jìn)動(dòng)物生長。

桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽通過調(diào)控動(dòng)物腸道微生物菌群發(fā)揮作用，其與腸道微生物菌群的相關(guān)作用的結(jié)果是：提高動(dòng)物的消化、代謝、營養(yǎng)物質(zhì)的吸收和分選能力，如碳水化合物、蛋白質(zhì)、氨基酸、礦物質(zhì)、維生素等，增強(qiáng)對(duì)飼料的利用率，減少對(duì)飼料的攝取率。另外，桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽在維持動(dòng)物穩(wěn)定飼料攝入量的前提下，減少代謝的紊亂現(xiàn)象的發(fā)生，提高動(dòng)物的免疫特性，預(yù)防重要的腸道疾病，維持高水平的動(dòng)物健康。

FDA批準(zhǔn)桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽使用在牛、家禽、豬中，澳大利亞批準(zhǔn)其使用在家禽中。經(jīng)過多年的研究總結(jié)，桿菌肽類飼料添加劑在家畜和家禽中使用具有以下的優(yōu)點(diǎn)：(1)降低動(dòng)物的氮源排放，減少氮源污染；（2）增加動(dòng)物的體重；（3）降低動(dòng)物單位產(chǎn)量的所需要的飼料；（4）控制動(dòng)物壞死性腸炎；（4）控制豬繁殖過程的腸道疾??；（5）節(jié)約動(dòng)物氨基酸需要；（6）節(jié)約能量；（7）提高動(dòng)物熱耐受力；（8）降低公豬臭（Boar taint）；（9）可降低微生物對(duì)其他抗生素的抗性和抗性轉(zhuǎn)移；（10）提高免疫特性[9]。

熱應(yīng)激是環(huán)境溫度超過家畜的適宜溫度時(shí)，家畜的生理與行為發(fā)生應(yīng)達(dá)性的能力。在全球性范圍的動(dòng)物養(yǎng)殖中，由于環(huán)境高溫的因素，每年會(huì)造成動(dòng)物死亡率的增加、降低動(dòng)物產(chǎn)品產(chǎn)量。M?nner 和Wang研究表明，在熱急條件下（34℃），在蛋雞飼料中添加100ppm桿菌肽鋅，與對(duì)照相比，顯著地降低了雞維持生長需要的維持能需求和提高產(chǎn)蛋所需能量，并在平均日增重、飼料效率、產(chǎn)蛋數(shù)和產(chǎn)蛋量均有顯著提高，顯著地提高了雞對(duì)熱的應(yīng)急能力[10]。

動(dòng)物腸道是消化吸收的主要場所，腸壁厚度、腸壁絨毛數(shù)目和粘膜面積均能影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收從而影響動(dòng)物的生長。佟建明（1997）和盧建軍（2007）研究表明[11-12]，抗生素有利于腸道細(xì)胞變薄、腸道（十二指腸、空腸、回腸）絨毛細(xì)胞變長、有利于營養(yǎng)物質(zhì)的順利吸收。Kyriakis（1996）等研究表明[13]，對(duì)豬從斷奶開始至100天、100-125天、125-156期間進(jìn)行試驗(yàn)，分別在日糧中添加300/200/100ppm和300/200/100ppm水平進(jìn)行飼喂，兩組劑量水平在試驗(yàn)期間對(duì)豬平均日增重分別為21%和30%、平均日飼料攝入量分別增加7%和10%、單位體重飼料利用率（飼料轉(zhuǎn)化率）減少10%和16%。在家禽上，桿菌肽鋅對(duì)日齡1～35天的家禽，促生長率為2.3%～6.0%，飼料轉(zhuǎn)化效率為0%～5.5%[10]。

亞甲基水楊酸桿菌肽和桿菌肽鋅在預(yù)防和控制腸道疾病方面，也具有極其重要的作用。PRESCOTT等(1978)研究表明[14]，在小雞飼養(yǎng)過程中，以桿菌肽鋅濃度為200mg/gal和400mg/gal的飲用水全程給小雞飲用時(shí)，可以控制由產(chǎn)氣莢膜梭菌（Clostridium perfringens）引起的壞死性腸炎，以桿菌肽鋅濃度為100mg/gal飲用水飲用時(shí)，可預(yù)防雞壞死性腸炎的發(fā)生。加拿大Brennan等(2003)研究表明[15]，在肉雞飼料中添加亞甲基水楊酸55ppm，對(duì)感染接種產(chǎn)氣莢膜梭菌的肉雞進(jìn)行壞死性腸炎研究，試驗(yàn)進(jìn)行41天后，空白對(duì)照組（未感染病菌未用藥組）和接病菌對(duì)照組（接種感染病菌未用藥組）肉雞由壞死性腸炎導(dǎo)致的死亡率分別為2.87%和4.68%；藥物處理組的死亡率為0.25%。結(jié)果表明，亞甲基水楊酸可有效控制由產(chǎn)氣莢膜梭菌引起的壞死性腸炎。

FDA（1991）資料顯示 [16]，分別在伊利諾斯州、明尼蘇達(dá)州、 密蘇里州和內(nèi)布拉斯加州四個(gè)州的豬廠進(jìn)行亞甲基水楊酸桿菌肽控制仔豬梭菌性腸炎試驗(yàn)，在腸炎自然爆發(fā)的情況下，在孕豬分娩前14天最多至18天，分娩后21天，以含250g/t亞甲基水楊酸桿菌肽的飼料飼喂孕豬，四個(gè)豬場仔對(duì)照組豬死亡率分別為27.3%、21.1%、25.4%和22.2%，用藥組依次為2.0%、7.2%、0.0%和1.5，且用藥組腹瀉率明顯低于對(duì)照組。結(jié)果表明，飼喂含250g/t亞甲基水楊酸桿菌肽的飼料給腸炎爆發(fā)的豬圈孕豬，有顯著的控制仔豬的死亡率和腹瀉率。

5 桿菌肽類飼料添加劑在國內(nèi)外生產(chǎn)使用情況

目前，桿菌肽的生產(chǎn)菌主要是地衣芽孢桿菌肽，F(xiàn)r?ysh?v（1977）指出地衣芽孢桿菌是已經(jīng)被承認(rèn)的安全生產(chǎn)菌種[17]。

從國內(nèi)外桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽上市一直到現(xiàn)在，國內(nèi)外的產(chǎn)品均為全發(fā)酵的預(yù)混劑產(chǎn)品，其工藝流程均大致為：

豆粕、玉米淀粉、礦物質(zhì)等發(fā)酵原料 → 攪拌、滅菌、接種地衣芽孢桿菌肽發(fā)酵 →

發(fā)酵過程：加消泡劑、控制溫度、氮源、攪拌 → 地衣芽孢桿菌增殖過程：（1）將蛋白轉(zhuǎn)化成氨基酸、淀粉轉(zhuǎn)化成單糖；（2）誘導(dǎo)產(chǎn)生桿菌肽合成酶；（3）產(chǎn)生桿菌肽 → 發(fā)酵結(jié)束：桿菌體+地衣芽孢桿菌細(xì)胞+發(fā)酵殘物 → 反應(yīng)絡(luò)合 → 噴霧干燥、混合 → 包裝 → 檢驗(yàn)。

國內(nèi)生產(chǎn)桿菌肽類飼料產(chǎn)品的廠家主要有3家，浦城綠康生化股份有限公司年產(chǎn)能力達(dá)到24000-26000噸。國外生產(chǎn)廠家主要為美國雅來藥廠，2011年現(xiàn)已被輝瑞公司收購。浦城綠康生化股份有限公司桿菌肽類產(chǎn)品出口量約占國內(nèi)同類產(chǎn)品出口量60%，出口的桿菌肽鋅預(yù)混劑和亞甲基水楊酸桿菌肽預(yù)混劑年銷售額在2億～3億人民幣。

由于桿菌肽相對(duì)其他抗生素促生長劑性價(jià)比高、更加環(huán)保安全等原因，美國、加拿大、巴西、以色列、澳大利亞、馬來西亞、印度等和中國大陸及香港地區(qū)，至今一直在畜禽養(yǎng)殖中使用桿菌肽鋅預(yù)混劑和亞甲基水楊酸桿菌肽預(yù)混劑作為促生長劑使用。

6 桿菌肽鋅與亞甲基水楊酸桿菌肽未來

一種理想的抗生素促生長劑應(yīng)該具備：（1）明顯提高經(jīng)濟(jì)效應(yīng)；（2）與其他抗生素不產(chǎn)生交叉抗性；（3）不使微生物的抗性轉(zhuǎn)移；（4）不破壞動(dòng)物正常腸道的微生物菌群；（5）對(duì)人類或動(dòng)物沒有或具有部分治療作用；（6）在動(dòng)物腸道中不被吸收；（7）不會(huì)對(duì)動(dòng)物致癌或致突變；（8）不會(huì)造成環(huán)境的污染；（9）在以正常劑量水平下的許多倍使用時(shí)，不會(huì)對(duì)人類和動(dòng)物產(chǎn)生毒性。

綜觀桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽的特性，完全符合上述條件，所以桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽是為數(shù)不多的理想的抗生素類促生長飼料添加劑之一。在今后若干年，桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽將會(huì)繼續(xù)作為允許使用的抗生素作促生長用的國家或地區(qū)理想選擇的抗生素促生長劑。

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